Το 330 μ.Χ. ιδρύεται από τον Μέγα Κωνσταντίνο η Νέα Ρώμη, που αργότερα ονομάζεται Κωνσταντινούπολη, στην ίδια γεωγραφική θέση όπου ο Βύζαντας από τα Μέγαρα της Αττικής είχε στο παρελθόν θεμελιώσει την αρχαία ελληνική αποικία Βυζάντιο. Η ίδρυση αυτή αποτελεί κοσμοϊστορικό γεγονός, καθώς με τη νέα πρωτεύουσα η Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία εξελίσσεται, με την αποφασιστική συμβολή της νέας θρησκείας του Χριστιανισμού αλλά και του ελληνικού πολιτισμού, σε αυτό που σήμερα ονομάζουμε Βυζαντινή Αυτοκρατορία. Για μία και πλέον χιλιετία (330–1453) η Αυτοκρατορία αυτή αποτελεί το σημείο αναφοράς όλου του μεσαιωνικού κόσμου. Tο 395 μ.Χ ο Μέγας Θεοδόσιος χωρίζει το απέραντο Ρωμαϊκό Κράτος σε δύο τμήματα, στο ανατολικό και στο δυτικό, τα οποία κληροδοτεί στους γιους του Αρκάδιο και Ονώριο. Έτσι, η Κέρκυρα, ένα μικρό κομμάτι της αχανούς Ρωμαϊκής Οικουμένης, που μέχρι πρότινος υπαγόταν στη μεγάλη διοικητική επαρχία του Ιλυρρικού (δηλαδή στα δυτικά Βαλκάνια), περνά στη δικαιοδοσία του ανατολικού τμήματος και, κατά συνέπεια, της Νέας Ρώμης – Κωνσταντινούπολης.
Οι δύο επόμενοι αιώνες κρίνονται αποφασιστικοί για την Κέρκυρα, καθώς δέχεται τις επιθέσεις των βαρβαρικών φυλών. Το 455 μ.Χ οι Βάνδαλοι, γνωστοί στην ιστορία για τις θηριώδεις επιδρομές τους, λεηλατούν άγρια την Κέρκυρα και τα υπόλοιπα Ιόνια Νησιά, αφού είχαν ήδη καταστρέψει την ίδια χρονιά τη Ρώμη. Μετά τη λεηλασία αυτή και πριν την πλήρη ανάκαμψη, το νησί συμμετέχει στον αυτοκρατορικό βυζαντινό στόλο του Ιουστιανιανού Α’ (527-565), που εκστρατεύει εναντίον των Γότθων της Ιταλίας. Στη δίνη των επάλληλων Γοτθικών πολέμων δέχεται το 550 μ.Χ. την επιδρομή και την άγρια λεηλασία του Γότθου βασιλιά Τωτίλα, που επιφέρει τρομερές καταστροφές στο νησί.
H μετάβαση από τον αρχαίο ειδωλολατρικό στο χριστιανικό κόσμο, οι γεωπολιτικές ανακατατάξεις στην αυτοκρατορία αλλά και τα δεινά των βαρβαρικών επιδρομών κατά τους επόμενους αιώνες βρίσκουν την πόλη της Κέρκυρας στο ίδιο γεωγραφικό σημείο, δηλαδή στη χερσόνησο Κανονιού (Παλαιόπολη). Ωστόσο, στα τέλη της Παλαιοχριστιανικής-Πρωτοβυζαντινής περιόδου (330 μ.Χ. - 7ος αιώνας), καθώς οι βαρβαρικές επιδρομές δημιουργούν μεγάλη ανασφάλεια, αρχίζει σταδιακά η μετακίνηση της πόλης από την Παλαιόπολη στο φυσικά οχυρό, κοντινό και περισσότερο ασφαλή βράχο των δύο “κορυφών” (σημερινό Παλαιό Φρούριο). Αυτή η μικρή βραχώδης χερσόνησος, που επεκτείνεται στη θάλασσα προς τα ανατολικά, θα αποτελέσει στη συνέχεια τη Μεσοβυζαντινή πόλη, την Κορυφώ.
Ωστόσο, η Παλαιόπολη δεν εγκαταλείπεται ποτέ πλήρως από τους Κερκυραίους. Από την περίοδο αυτή τα σημαντικότερα μνημεία που διασώζονται είναι η βασιλική του επισκόπου Ιοβιανού, που βρίσκεται στον ομώνυμο αρχαιολογικό επισκέψιμο χώρο της Παλαιόπολης, το καθολικό (κεντρικός ναός) της παρακείμενης μονής του Αγίου Θεοδώρου στη Στρατιά και ο ναός της Θεοτόκου Κασσωπίτρας στην Κασσιώπη. Τέλος, την ίδια εποχή και ειδικότερα στα χρόνια των Γοτθικών πολέμων του αυτοκράτορα Ιουστινιανού πιθανόν οχυρώνεται για πρώτη φορά η θέση στο Αγγελόκαστρο, που βρίσκεται στη Β.Δ. ακτή του νησιού πάνω από τη γνωστή Παλαιοκαστρίτσα, αλλά η υπόθεση αυτή δεν έχει πλήρως τεκμηριωθεί και μελετηθεί. Ωστόσο, οι αρχαιολογικές εργασίες ανάδειξης του μνημείου (1997-2000), που βρίσκονται σε εξέλιξη, αποκάλυψαν ευρήματα της Παλαιοχριστιανικής περιόδου.
